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5月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對此進行了整理，與各位分享。
1.Science：腸道微生物組竟能控制肝臟中的抗腫瘤免疫反應(yīng)
doi:10.1126/science.aan5931; doi:10.1126/science.aat8289
在一項新的研究中，來自美國、德國和泰國的研究人員發(fā)現(xiàn)腸道細菌與肝臟中的抗腫瘤免疫反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。他們證實在小鼠腸道中發(fā)現(xiàn)的細菌會影響肝臟的抗腫瘤免疫功能。這些發(fā)現(xiàn)對理解導(dǎo)致肝癌的機制和開發(fā)治療肝癌的方法產(chǎn)生影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018 年5月25日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells”。
圖片來自Science,doi:10.1126/science.aan5931。
為了研究腸道細菌是否會影響肝臟中的腫瘤產(chǎn)生，Greten博士和他的團隊對小鼠進行了一系列實驗。他們使用了三種小鼠肝癌模型，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)他們利用抗生素混合物消滅腸道細菌時，接受抗生素治療的小鼠形成更少更小的肝臟腫瘤并且降低腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟中。
這些研究人員接下來研究了肝臟中的免疫細胞以便理解消滅腸道細菌如何抑制接受抗生素治療的小鼠肝臟中的腫瘤生長。抗生素治療增加了這些小鼠肝臟中的一類被稱作稱為自然殺傷T細胞（NKT細胞）的免疫細胞的數(shù)量。進一步的實驗表明在所有的三種小鼠模型中，因 抗生素治療導(dǎo)致的肝臟腫瘤生長下降依賴于這些NKT細胞。接下來，他們發(fā)現(xiàn)這些NKT細胞在肝臟中的積累是由于位于肝臟毛細血管內(nèi)部的肝竇內(nèi)皮細胞表面上的CXCL16蛋白表達增加所導(dǎo)致的。
Greten 博士說，“我們問自己，為什么用抗生素治療的小鼠在它們的這些內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生更多的CXCL16？當(dāng)時我們發(fā)現(xiàn)膽酸（bile acid, 也譯作膽汁酸）能夠控制CXCL16表達時，這是非常關(guān)鍵的。我們隨后開展進一步的研究，發(fā)現(xiàn)如果我們用膽酸治療小鼠，那么我們 實際上能夠改變肝臟中的NKT細胞數(shù)量，因而改變肝臟中的腫瘤數(shù)量。”
zui后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，一種被稱作Clostridium scindens的梭菌物種控制小鼠腸道中的膽酸代謝，并zui終控制肝臟中的CXCL16表達、NKT細胞積累和腫瘤生長。
2.Science：揭示有益細菌利用免疫反應(yīng)在腸道中安營扎寨
doi:10.1126/science.aaq0926
在一項新的研究中，來自美國加州理工學(xué)院的Sarkis Mazmanian教授及其團隊證實一種特定類型的有益細菌實際上利用身體的免疫反應(yīng)使得它能夠舒適地在腸道中安營扎寨。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月3日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization”。
Mazmanian團隊選擇研究一種被稱作脆弱擬桿菌（Bacterioides fragilis）的細菌。這種特定的細菌種類在包括人類在內(nèi)的許多哺乳動物的大腸中大量存在，而且Mazmanian團隊之前已證實它保護小鼠免受某些炎性疾病和神經(jīng)疾病（比如炎癥性腸病和多發(fā)性硬化癥）的影響。令人關(guān)注的是，盡管存在多種脆弱擬桿菌菌株，但是健康人僅與一種脆弱擬桿菌菌株形成長期的一對一關(guān)系。
首先，這些研究人員旨在通過物理觀察脆弱擬桿菌所在的位置來研究這種細菌與腸道的共生關(guān)系。通過對小鼠腸道樣品進行電鏡成像，他們能夠觀察到脆弱擬桿菌聚集在較厚的腸道粘液層（即粘膜層）的深處，靠近腸道表面的上皮細胞。Donaldson和他的和作者們猜測這種空間環(huán)境是單個細菌種類站位腳跟并建立穩(wěn)定的據(jù)點所必需的。
這些研究人員接下來旨在確定是什么機制允許脆弱擬桿菌在腸道內(nèi)的如此一種環(huán)境中定植。他們發(fā)現(xiàn)每個脆弱擬桿菌都被包裹在較厚的由碳水化合物組成的莢膜中。莢膜通常與試圖掩蓋自己而免受身體免疫系統(tǒng)識別和攻擊的病原菌存在關(guān)聯(lián)。缺乏這種莢膜的突變細菌不能在腸道粘膜層中聚集和棲息。因此，這些研究人員猜測莢膜碳水化合物是脆弱擬桿菌菌株在腸道中獨占它們的空間環(huán)境所必需的。
鑒于已知細菌莢膜與免疫系統(tǒng)對病原菌作出的免疫反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)，Donaldson和Mazmanian推測免疫系統(tǒng)也可能對脆弱擬桿菌莢膜產(chǎn)生免疫反應(yīng)。事實上，他們發(fā)現(xiàn)抗體，即牢牢抓住特定細菌或病毒并對它們進行標(biāo)記從而使得其他的免疫細胞吞噬和破壞它們的免疫蛋白，結(jié)合到腸道中的脆弱擬桿菌莢膜上。一種特殊類型的抗體，即免疫球蛋白A（IgA）---事實上，在人體中，它是zui為大量產(chǎn)生的抗體類型---在整個腸道中發(fā)現(xiàn)到，但是它的特異性功能一直是神秘的。
通常，抗體反應(yīng)意味著致病菌即將死亡。但令人好奇的是，IgA不會對通常在腸道中生存的大多數(shù)細菌產(chǎn)生不利影響。就脆弱擬桿菌而言，這些研究人員發(fā)現(xiàn)IgA實際上有助這種細菌粘附到腸道上皮細胞上。此外，在缺乏IgA的小鼠中，這種細菌在腸道表面上定植并保持長期穩(wěn)定方面不太成功。
3.Science：巨噬細胞竟是維持乳腺干細胞的“搖籃”
doi:10.1126/science.aan4153
干細胞能夠分化成幾種不同類型的細胞。乳腺干細胞在青春期促進乳房發(fā)育并且在妊娠和哺乳期間是非常活躍的。為了更好地理解乳腺干細胞如何調(diào)節(jié)乳腺發(fā)育以及它們?nèi)绾伟l(fā)生癌變，來自美國和荷蘭的研究人員研究了巨噬細胞如何通過分子信號傳導(dǎo)機制與乳腺干細胞相互作用。他們發(fā)現(xiàn)巨噬細胞在維持乳腺干細胞微環(huán)境（niche）中發(fā)揮重要的作用。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月17日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Notch ligand Dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche”。論文通信作者為美國普林斯頓大學(xué)的Yibin Kang教授和Rumela Chakrabarti博士。
這些信號傳導(dǎo)機制涉及一種被稱作Notch的蛋白，它是一種被稱作Dll1的信號分子的受體。 Kang實驗室之前的研究已發(fā)現(xiàn)乳腺干細胞能夠產(chǎn)生大量的Dll1。在當(dāng)前的這項新的研究中，這些研究人員敲除了小鼠中的Dll1基因，發(fā)現(xiàn)青春期的乳房發(fā)育顯著延遲，以及懷孕和哺乳期間的乳房擴張發(fā)生延遲。此外，在乳腺發(fā)育和妊娠期間，乳腺干細胞的數(shù)量減少了。與此同時，與Dll1敲除小鼠相比，Dlll基因完整的小鼠含有的乳腺具有更大的再生能力和分化成成熟的乳房細胞的能力。
這些缺乏Dll1的小鼠在它們的乳腺中也有較少的巨噬細胞。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，Dll1與Notch2和Notch3受體的結(jié)合對保持在乳腺干細胞微環(huán)境中較高的巨噬細胞數(shù)量是至關(guān)重要的，并且對保持這些乳腺細胞處于干細胞狀態(tài)也是非常重要的。
這些研究人員還發(fā)現(xiàn)Dll1的存在與另一種涉及Wnt蛋白的信號通路中的基因表達有關(guān)。 Dll1的表達導(dǎo)致巨噬細胞表達Wnt3、Wnt10和Wnt16基因，這進一步增強了乳腺干細胞的干細胞行為。當(dāng)這些研究人員通過遺傳手段或化學(xué)方法讓小鼠乳腺中的巨噬細胞失活時，乳腺干細胞的活性下降了。
4.Science：揭示外科手術(shù)促進胰腺癌擴散之謎
doi:10.1126/science.aao4908
在一項新的研究中，來自美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員解開了胰腺癌在通過外科手術(shù)已成功切除腫瘤的患者中如何傳播的謎團。在接受外科手術(shù)后，患者通常在兩周內(nèi)因術(shù)后應(yīng)激激素（皮質(zhì)醇）水平激增而經(jīng)歷免疫系統(tǒng)耗盡。隨著殺傷性T細胞水平下降，孤立的已通過血液循環(huán)擴散到肝臟和可能的其他器官中的休眠癌細胞開始生長或轉(zhuǎn)移。
圖片來自Fearon Lab, CSHL。
對胰腺癌患者而言，外科手術(shù)通常并不是一種治療選擇，這是因為大多數(shù)患者是在原發(fā)性腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移后被確診出來的。這有助于解釋為什么僅8％的被確診斷患上胰腺癌的患者在5年后仍然存活著。但醫(yī)生們對應(yīng)該表現(xiàn)得更好的患者出現(xiàn)不良結(jié)果感到困惑：少數(shù)在確診時腫瘤似乎局限于胰腺中的患者應(yīng)當(dāng)適合接受外科手術(shù)治療。在許多這樣的患者中，他們的肝臟在外科手術(shù)過程中接受檢查后看起來是沒有癌癥的。然而在兩年內(nèi)，這些患者中的大多數(shù)會發(fā)生致命性的轉(zhuǎn)移性癌癥（通常在肝臟中發(fā)生）。
Fearon團隊解釋道，在胰腺癌患者接受外科手術(shù)移除原發(fā)性腫瘤之前，休眠的癌細胞就已存在于這些患者的肝臟中。它們很可能通過血流到達肝臟中的。
免疫系統(tǒng)通過檢測存在于癌細胞外膜上的稱為MHC1和CK19的蛋白來尋找并破壞這些癌細胞。Fearon團隊發(fā)現(xiàn)在胰腺癌患者的肝臟中潛伏的癌細胞不表達這些蛋白，因此殺傷性T細胞無法找到它們。在諸如手術(shù)后外科應(yīng)激（其中肝臟中的T細胞被耗盡）的情況下，這些休眠的癌細胞開始再次表達MHC1和CK19標(biāo)志物并開始分裂，成為轉(zhuǎn)移性病灶的種子。
5.Science：重大突破！揭示的抗癌藥物長春花堿的完整合成通路
doi:10.1126/science.aat4100
自從20世紀(jì)50年代由一個加拿大研究團隊發(fā)現(xiàn)一種有價值的天然產(chǎn)物---長春花堿（vinblastine, 也譯作長春堿）---以來，它就一直作為一種抗癌藥物加以使用。它是一種強效的細胞分裂抑制劑，被用于治療淋巴瘤、睪丸癌、乳腺癌、膀胱癌和肺癌。它是在長春花（Madagascar periwinkle）的葉子中發(fā)現(xiàn)的。
在一項新的突破性研究中，英國約翰英納斯中心的Sarah O'Connor教授及其團隊在經(jīng)過15年的研究之后，終于在長春花中基因組中發(fā)現(xiàn)了用于合成化學(xué)物長春花堿（vinblastine, 也譯作長春堿）的zui后幾個未知的基因。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月3日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Missing enzymes in the biosynthesis of the anticancer drug vinblastine in Madagascar periwinkle”。
在此之前，長春花合成長春花堿的復(fù)雜化學(xué)機制尚未*得到理解。因此，獲得這種延長壽命的化學(xué)物一直是很費力的---它需要大約500kg干燥的長春花葉子來產(chǎn)生1克長春花堿。但是在這項新的研究中，這些研究人員利用現(xiàn)代基因組測序技術(shù)鑒定出這種長春花堿合成通路中的zui后幾個未知的基因。這項研究還鑒定出用于產(chǎn)生長春花堿前體分子---包括長春質(zhì)堿（catharanthine）和水甘草堿（tabersonine）---的酶。人們很容易地利用合成生物學(xué)技術(shù)將這些酶偶聯(lián)在一起用于合成長春花堿。
6.Science：分而治之！利用磁鐵分離出具有更少副作用的藥物
doi:10.1126/science.aar4265
如今，在一項新的研究中，以色列希伯來大學(xué)的Yossi Paltiel教授和以色列魏茲曼科學(xué)研究所的Ron Naaman教授及其同事們開發(fā)出一種突破性的技術(shù)，它能夠被用來產(chǎn)生毒副作用更少的藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月10日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Separation of enantiomers by their enantiospecific interaction with achiral magnetic substrates”。
化合物由分子組成。生物學(xué)中zui為重要的分子是手性分子。 “手性”，來源于希臘語中的“手”，用于描述看起來幾乎*一樣的分子，它們含有相同數(shù)量的原子，但彼此互為鏡像---也就是說一些分子是“左手性的”，而另外一些分子是“右手性的”。這種不同的“手性”是至關(guān)重要的，會產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。
盡管藥物安全性至關(guān)重要，但將手性分子分離為它的右手性組分和左手性組分是一個昂貴的過程，需要針對每種類型的分子開發(fā)出量身定制的方法。然而，經(jīng)過十年的合作研究之后，Paltiel和Naaman發(fā)現(xiàn)了一種統(tǒng)一的通用方法，它將能夠讓制藥和化學(xué)制品廠商輕松且便宜地將右手性分子和左手性分子分離開來。
他們的方法依賴于磁鐵。手性分子與磁性基質(zhì)（magnetic substrate）相互作用并根據(jù)它們的手性方向進行排列---“左手性”分子與這種磁鐵的一個極更好地相互作用，而“右手性”分子與這種磁鐵的另一個極更好地相互作用。這種技術(shù)將允許化學(xué)制造商保留“好的”手性分子并拋棄導(dǎo)致有害或不良副作用的“壞的”手性分子。
7.Science：新研究有望戰(zhàn)勝致命性的艱難梭菌胃腸道感染
doi:10.1126/science.aar1999
在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)歐文分校和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了艱難梭菌毒素B（TcdB）如何識別人G蛋白偶聯(lián)受體Frizzled蛋白（FZD），即艱難梭菌用來入侵腸道細胞和導(dǎo)致致命性胃腸道感染的受體。這一發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)針對艱難梭菌的新型抗毒素鋪平道路，而且也顯示出開發(fā)新的抗癌藥物的潛力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月11日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Structural basis for recognition of frizzled proteins by Clostridium difficile toxin B”。論文通信作者為加州大學(xué)歐文分校的Rongsheng Jin教授和哈佛醫(yī)學(xué)院的Min Dong博士。
在艱難梭菌感染中，TcdB靶向結(jié)腸上皮細胞并與FZD受體結(jié)合。這些研究人員發(fā)現(xiàn)在這個結(jié)合過程中，這種毒素將FZD中的某些脂質(zhì)分子鎖定，這會阻斷調(diào)節(jié)結(jié)腸干細胞更新和結(jié)腸上皮分化的關(guān)鍵Wnt信號傳導(dǎo)。
這些研究人員獲得的初步數(shù)據(jù)表明他們鑒定出的一種無毒的TcdB片段能夠顯著地抑制存在Wnt信號傳導(dǎo)失調(diào)的某些癌細胞的生長。針對這方面的申請已被提交。
8.Science：鑒定出人體zui為致命性瘧原蟲的基因組漏洞
doi:10.1126/science.aap7847; doi:10.1126/science.aat5092
為了理解瘧原蟲需要哪些基因，在一項新的研究中，來自美國南佛羅里達大學(xué)和英國維爾康姆基金會桑格研究所的研究人員破壞了惡性瘧原蟲的5400個基因中的幾乎每個基因。令人吃驚地，他們發(fā)現(xiàn)這些基因中的一半以上是這種瘧原蟲在紅細胞中生長所必需的。相 關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月4日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis”。
來自維爾康姆基金會桑格研究所的研究人員在去年利用小鼠瘧原蟲---伯氏瘧原蟲（Plasmodium berghei）---開展了一項相關(guān)的研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030），但是致命性的人體瘧原蟲需要采用一種不同的方法。在這項新的研究中，這些研究人員使 用了一種被稱作piggyBac轉(zhuǎn)座子插入突變的技術(shù)隨機地讓惡性瘧原蟲基因失活，隨后開發(fā)出一種新的DNA測序技術(shù)來鑒定哪些惡性瘧原蟲基因受到影響。
這些研究人員產(chǎn)生38000多種突變，然后尋找沒有發(fā)生變化的基因，這意味著它們是惡性瘧原蟲生長所必需的。他們發(fā)現(xiàn)2600多個必需基因，其中大約1000個基因在所有瘧原蟲物種中是保守的，并且具有*未知的功能。此外，他們發(fā)現(xiàn)的很多必需基因位于蛋白酶體通路 中，這就使得這個通路成為克服青蒿素耐藥性的一個良好靶標(biāo)。
9.Science：細胞毒性T細胞竟讓自身免疫疾病更加嚴(yán)重！
doi:10.1126/science.aao4555
在一項新的研究中，來自英國帝國理工學(xué)院的研究人員利用小鼠模型和人細胞樣品，研究了免疫系統(tǒng)中的一種特定的被稱作C1q的組分。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月4日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“C1q restrains autoimmunity and viral infection by regulating CD8+ T cell metabolism”。
圖片來自Imperial College London。
C1q分子是補體系統(tǒng)的一部分。當(dāng)身體遭受細菌或病毒等入侵者攻擊時，補體系統(tǒng)協(xié)助發(fā)出警報，并且協(xié)助身體開展免疫防御。一小部分人不能夠產(chǎn)生C1q分子，也因此患上狼瘡。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)C1q在調(diào)節(jié)一種保護身體免受病毒和癌癥攻擊的免疫細胞如何消耗它們的能量---一種被稱作代謝的過程---中發(fā)揮著重要的作用。特別地，C1q控制著這種被稱作細胞毒性T細胞（即CD8陽性T細胞）的免疫細胞的存活和功能。這些免疫細胞就像是免疫系統(tǒng)的保鏢，摧毀給身體帶來威脅的病毒等入侵者或者發(fā)生癌變的細胞。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些細胞毒性T細胞的數(shù)量變得太高時，它們開始發(fā)生功能故障和攻擊身體，而且狼瘡癥狀變得更加嚴(yán)重。這可能就是狼瘡患者當(dāng)遭受病毒感染時突然癥狀發(fā)作的原因。
帝國理工學(xué)院的Marina Botto教授解釋道，盡管狼瘡的zui初觸發(fā)因素仍然是未知的，但是這種疾病可能是由病毒感染觸發(fā)的細胞毒性T細胞增殖得以持續(xù)存在。
10.Science：為何輕微觸摸就會導(dǎo)致嚴(yán)重的瘙癢？
doi:10.1126/science.aar5703; doi:10.1126/science.aat5617
如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的Hongzhen Hu和同事們通過研究小鼠發(fā)現(xiàn)皮膚中的被稱作梅克爾細胞（Merkel cell）的觸覺受體的數(shù)量會隨著這些小鼠衰老而下降。他們也發(fā)現(xiàn)具有干性皮膚的小鼠具有更少的觸覺受體。當(dāng)利用科學(xué)家們用來研究瘙癢反應(yīng)的毛發(fā)狀尼龍裝置戳這些小鼠時，沒有如此多的梅克爾細胞使得瘙癢更可能成為問題。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月4日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Piezo2 channel–Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch”。
Hu說，“隨著梅克爾細胞的數(shù)量下降，與觸覺有關(guān)的瘙癢問題增加了。梅克爾細胞究竟發(fā)揮什么作用仍然并不是清楚的，不過我們的發(fā)現(xiàn)提示著它們有助于控制這種瘙癢反應(yīng)。當(dāng)你失去這些細胞時，它們抑制瘙癢的能力也就喪失了。”
在進一步的實驗中，這些研究人員研究了經(jīng)過基因改造的小鼠：它們的梅克爾細胞能夠利用一種化合物加以激活。當(dāng)讓這些小鼠服用這種化合物時，它們觸摸這種毛發(fā)狀尼龍裝置時更不可能發(fā)生瘙癢。
這些研究人員還鑒定出第二個潛在的治療靶點---梅克爾細胞表面上的一種似乎控制瘙癢的蛋白。這種稱為Piezo2的蛋白位于梅克爾細胞的細胞膜表面上。在這些小鼠實驗中，他們發(fā)現(xiàn)Piezo2蛋白在控制梅克爾細胞抑制瘙癢中發(fā)揮著作用。（生物谷 ）
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