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作者：Ruthy,Zoe
導(dǎo) 讀
美國腦腫瘤學(xué)會大衛(wèi)·阿倫斯曾表示，膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是世界上復(fù)雜、具耐藥性和適應(yīng)性的癌癥之一。其生長速度快、病程短、死亡率*，大多數(shù)該病患者在確診后兩年內(nèi)死亡，尤其是老年患者，5年生存率不足5%，其治療難題至今仍讓腫瘤學(xué)研究者捉襟見肘。近日，曙光來臨，弗吉尼亞理工學(xué)院Carilion研究所的研究人員在學(xué)術(shù)期刊《Scientific Reports》發(fā)表的文章揭示了GBM細胞“長壽”的機密！晝夜節(jié)律基因—CSNK1E，竟然是腦癌細胞“永葆青春”的關(guān)鍵！而這個基因有望成為腦癌治療的重要靶點！
所謂癌細胞“長壽”，其實就是癌細胞具有*的分裂活力。相較于其他癌癥，GBM更是有過之而無不及，其可由15-20種不同的細胞組成，在大腦豐富的血管網(wǎng)絡(luò)支持下，腫瘤細胞得以快速生長，還可以持續(xù)地分裂，不斷擴散，而復(fù)雜的大腦結(jié)構(gòu)讓諸多療法只能望洋興嘆。
因此，要**GBM，重要的就是揪出讓癌細胞“長壽”的罪魁禍?zhǔn)祝≈灰尠┘毎饺胝Ｉ拦?jié)律，就有希望全殲癌細胞，告別GBM！
針對對癌細胞“長壽”根源的相關(guān)研究倒非首開先河，但此次研究人員將目光凝注于GBM的細胞節(jié)律問題。
他們認(rèn)為，腦癌細胞之所以“青春永駐”，重要的緣由就是它們跳出了正常細胞的生死節(jié)律，因而永葆干細胞“無限分裂”的能力。那么，癌細胞是如何逃脫生死關(guān)的呢？
CSNK1E在GBM中過表達
這就要歸咎于一個晝夜節(jié)律基因—CSNK1E了。這個基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和酪蛋白激酶I蛋白家族的成員，這些蛋白質(zhì)可參與DNA復(fù)制和修復(fù)，但在正常細胞中，其主要功能是磷酸化晝夜節(jié)律蛋白Period家族成員，從而調(diào)控細胞正常生長發(fā)育節(jié)律。
也就是說，正常情況下CSNK1E蛋白忙于調(diào)控節(jié)律，無暇顧及DNA復(fù)制和修復(fù)，而在GBM中，研究人員發(fā)現(xiàn)了CSNK1E的超量表達！富余的蛋白質(zhì)干嘛去了？跑出折騰DNA了！
CSNK1E對GBM細胞存活至關(guān)重要
CSNK1E蛋白調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性和自我更新
富余的CSNK1E蛋白是怎么“勾搭”上DNA復(fù)制和修復(fù)通路的？那就要提一下“躺著也中槍”的另一個蛋白質(zhì)—β-連環(huán)蛋白。β-連環(huán)蛋白是一種多功能蛋白，在細胞核內(nèi)充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子，可以啟動促使細胞分裂的基因。正常細胞走向衰亡時，細胞核外環(huán)境中的β-連環(huán)蛋白激活信號缺乏，使β-連環(huán)蛋白被擋在細胞核外，形成破壞復(fù)合物，終降解。
而GBM中富余的CSNK1E蛋白能夠讓其從這種破壞復(fù)合體中釋放出來，調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性和自我更新，并遷移到細胞核中，重新啟動細胞分裂基因，促進DNA復(fù)制和修復(fù)，癌細胞從而獲得*的分裂能力。
IC261通過降解β-連環(huán)蛋白誘導(dǎo)GBM細胞死亡
所以，我們是否可以推斷，如果能阻斷癌細胞中CSNK1E的過表達，就能使細胞核外β-連環(huán)蛋白成功降解，讓細胞不再無限增殖，走向死亡？
研究人員用CSNK1E抑制劑IC261作用于GBM小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IC261可強烈抑制GBM的生長，細胞分析顯示用藥后小鼠細胞核外β-連環(huán)蛋白大量降解，GBM細胞大量死亡！也就是說CSNK1E是GBM治療的有效靶點！
IC261有效阻斷GBM干細胞
更有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)CSNK1E抑制劑還可以有效殺死GBM干細胞！腦癌治療過程中，只要有幾百個GBM干細胞存活，癌癥就會復(fù)發(fā)。
他們指出，CSNK1E可以保證癌癥干細胞分裂的有效性，因此，CSNK1E抑制劑可以*阻斷癌癥干細胞分裂，誘導(dǎo)其死亡！也就是說，CSNK1E抑制劑有望*杜絕GBM的復(fù)發(fā)！
這對GBM患者來說無異于撥云見日，畢竟現(xiàn)已有幾款CSNK1E抑制劑已上市，同時，這也提出了研制GBM化學(xué)抑制劑的可能性。當(dāng)然，目前該成果只在小鼠實驗中獲得，故需要更多實驗和臨床數(shù)據(jù)加以驗證。假以時日，這項成果或有望成為我們告別GBM的希望，我們期待那一日的到來。
參考資料：
Research team identifies a potential strategy in fight against brain cancer
（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）
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