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胚胎發(fā)育一詞通常是指從受精卵起到胚胎出離卵膜的一段過程。而無脊椎動物胚胎學(xué)家則常把其概念擴展到胎后發(fā)育直到性成熟，甚至整個生活史。近年來，科學(xué)家們在胚胎發(fā)育領(lǐng)域取得了眾多亮點研究成果，本文中，小編就對近期這個領(lǐng)域的重要研究進行整理，分享給大家！
1.Nature：利用胚胎干細胞從頭構(gòu)建定制的大腦區(qū)域
doi:10.1038/s41586-018-0586-0
在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫(yī)院和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員描述了一種新方法來構(gòu)建定制的小鼠模型來研究大腦。首先，一種天然的毒素可用于在小鼠胚胎中殺死通常生長在前腦中的年輕腦細胞。隨后就可利用經(jīng)過基因改造的含有研究所需的特定遺傳修飾的胚胎干細胞重建小鼠正在發(fā)育中的前腦。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Neural blastocyst complementation enables mouse forebrain organogenesis”。
圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0586-0。
這種“前腦替換（forebrain substitution）”導(dǎo)致遺傳學(xué)特征受到嚴格控制的功能齊全的小鼠幼仔，從而允許科學(xué)家們能夠在更大程度的控制下研究特定基因如何影響大腦疾病。
2.Nature：胚胎干細胞在體外自我組裝成胚胎樣結(jié)構(gòu)
doi:10.1038/s41586-018-0578-0
哺乳動物身體的結(jié)構(gòu)在胚胎植入子宮后不久就已建立。身體的前后軸、背腹軸和中間外側(cè)軸在協(xié)調(diào)胚胎的各個區(qū)域中的DNA轉(zhuǎn)錄的基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)下便已確定了。如今，在一項新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院和英國劍橋大學(xué)的研究人員報道了小鼠胚胎干細胞產(chǎn)生表現(xiàn)出類似能力的偽胚胎（pseudo-embryo, 即胚胎樣結(jié)構(gòu)）。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Multi-axial self-organization properties of mouse embryonic stem cells into gastruloids”。
這些被稱作類原腸胚（gastruloid）的結(jié)構(gòu)僅由大約300個胚胎干細胞組成，表現(xiàn)出具有與6至10天齡胚胎后部相似的發(fā)育特征。這項研究表明，三個主要的胚胎軸是根據(jù)類似于胚胎的基因表達程序形成的。因此，類原腸胚有重大的潛力用于研究哺乳動物正常或病理性胚胎發(fā)育的早期階段。
3.Cell：重大進展！開發(fā)出新型智能顯微鏡，在四維水平下觀察活鼠中的胚胎發(fā)育
doi:10.1016/j.cell.2018.09.031
在一項新的研究中，美國霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所珍妮莉亞研究園區(qū)物理學(xué)家和生物學(xué)家Philipp Keller及其同事們采取了一種不同的策略：他們設(shè)計了一臺能夠完成所有工作的智能顯微鏡。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月11日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“In Toto Imaging and Reconstruction of Post-Implantation Mouse Development at the Single-Cell Level”。
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.031。
在這臺智能顯微鏡的中心，一種清晰的丙烯酸立方體結(jié)構(gòu)容納著胚胎成像室。兩個片光（light sheet）照亮小鼠胚胎，兩個攝像頭記錄圖像。這些組件讓這些研究人員窺探曾經(jīng)看不見的早期器官發(fā)育世界，以高分辨率細節(jié)揭示動態(tài)事件。這臺顯微鏡的頭部配備了一套跟蹤胚胎位置和大小的算法。這些算法繪制片光如何在樣品中移動，然后找出如何獲得好的圖像的方法---保持小鼠胚胎聚焦在視野中并位于視野中間。由于小鼠胚胎在不斷變化，這臺顯微鏡必須不斷適應(yīng)，以毫秒為間隔，在數(shù)百個不同的時間點上對數(shù)百多張圖像做出決定。
利用這臺智能顯微鏡，Keller團隊如今能夠窺視活著的小鼠胚胎，觀察腸道開始形成，心臟細胞開始嘗試次跳動。在一個關(guān)鍵的48小時窗口---也就是初級器官開始形成的時間段---里，他們能夠追蹤每個胚胎細胞并確定它們?nèi)ハ蚝翁帲鼈冮_啟了哪些基因，以及它們在路上遇到了哪些細胞。
4.Nature：揭示在胚胎發(fā)生期間組織和器官如何構(gòu)建出來
doi:10.1038/s41586-018-0479-2
有沒有想過當你僅是一個胚胎時，一群細胞如何能夠構(gòu)建出你的組織和器官？在一項新的研究中，美國加州大學(xué)圣巴巴拉分校研究員Otger Campàs及其團隊利用他們開發(fā)出的前沿技術(shù)破解了這個長期存在的秘密，并揭示出胚胎是如何形成的令人吃驚的內(nèi)部工作細節(jié)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“A fluid-to-solid jamming transition underlies vertebrate body axis elongation”。
細胞之間通過交換生化信號進行協(xié)調(diào)，但是它們彼此間也相互作用和相互推動，從而構(gòu)建出我們生存下來所需的身體結(jié)構(gòu)，比如眼睛，肺部和心臟。而且事實證實，對胚胎進行雕塑非常類似于玻璃成型或三維打印。在這項新的研究中，Campins揭示出細胞群體以可控的方式從流體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w狀態(tài)，從而構(gòu)建出脊椎動物胚胎，這在某種程度上類似于我們?nèi)绾螌⒉ＡＫ艹苫ㄆ炕蛉S打印出我們喜歡的物品。或者，如果愿意的話，我們從內(nèi)部三維打印出我們自己。
大多數(shù)物體都是以流體開始。從金屬結(jié)構(gòu)到明膠甜點，它們的形狀是通過將熔化的原始材料倒入模具中，然后冷卻它們，從而獲得我們使用的固體物體而構(gòu)建出來的。正如奇胡利玻璃雕塑（Chihuly glass sculpture）是通過仔細熔化玻璃部分而讓其慢慢地重塑而制成，胚胎的某些區(qū)域中的細胞更加活躍并且將這種組織“融化”成能夠加以重構(gòu)的流體狀態(tài)。Campàs解釋到，一旦完成，細胞就會“冷卻”，從而確定組織形狀。
Campàs說，“我們觀察到的從流體組織狀態(tài)到固體組織狀態(tài)的轉(zhuǎn)換在物理學(xué)中被稱為'堵塞（jamming）'。堵塞轉(zhuǎn)換是一種非常普遍的現(xiàn)象。當無序系統(tǒng)中的顆粒（比如泡沫、乳液或玻璃）被迫在一起或冷卻時，這種現(xiàn)象就會發(fā)生。”
Campàs說，“像其他脊椎動物一樣，斑馬魚從一群很大程度上是無形的細胞開始，需要將身體轉(zhuǎn)變成細長的形狀，頭部位于一端，尾部位于另一端。”導(dǎo)致這個過程的細胞物理重組裝一直是個謎。令人吃驚的是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)構(gòu)建出這種組織的細胞群體在物理上像泡沫一樣，在發(fā)育過程中發(fā)生堵塞，從而“凍結(jié)”這種組織結(jié)構(gòu)并設(shè)定它的形狀。
5.Science：破解20年謎團！在哺乳動物胚胎的細胞分裂期間，兩個紡錘體讓親本染色體一直保持分開
doi:10.1126/science.aar7462; doi:10.1126/science.aau3216
人們長期以來認為，在胚胎的次細胞分裂過程中，一個紡錘體負責將胚胎內(nèi)的染色體分離到兩個細胞中。如今，來自歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）的研究人員證實實際上存在兩個紡錘體：一個紡錘體分離一組父本染色體，另一個紡錘體分離一組母本染色體，這意味著來自親本的遺傳信息在次細胞分裂過程中一直都是分開的。這些研究結(jié)果注定要改變生物教科書。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月13日的Science期刊上，論文標題為“Dual-spindle formation in zygotes keeps parental genomes apart in early mammalian embryos”。
這種雙紡錘體形成可能解釋了哺乳動物早期發(fā)育階段（涉及初的幾次細胞分裂）發(fā)生的高錯誤率。領(lǐng)導(dǎo)這項研究的EMBL小組負責人Jan Ellenberg說，“這項研究的目的是找出為何在初的幾次細胞分裂中會發(fā)生這么多錯誤。我們已知昆蟲等簡單生物中的雙紡錘體形成，但是我們從未想過諸如小鼠之類的哺乳動物就也會出現(xiàn)這種情況。這一發(fā)現(xiàn)令人大吃一驚，表明人們應(yīng)該為意外發(fā)現(xiàn)做好準備。”
借助于Ellenberg團隊和EMBL的Lars Hufnagel團隊開發(fā)出的光片層掃描顯微鏡（light-sheet microscopy），這一發(fā)現(xiàn)才成為可能。鑒于胚胎對光是非常敏感的而且傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡方法會對它造成損傷，這種光片層掃描顯微鏡允許對胚胎的早期發(fā)育進行實時的三維成像。這種光片層掃描顯微鏡的高速掃描和空間極大地降低胚胎接觸的光量，從而對這些之前無法觀察到的過程進行詳細分析。
6.Cell：轉(zhuǎn)座子LINE1對早期胚胎發(fā)育是至關(guān)重要的
doi:10.1016/j.cell.2018.05.043
在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校、中國清華大學(xué)和英國愛丁堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種人們長期認為是垃圾或有害寄生物的“跳躍基因”實際上是胚胎發(fā)育初始階段的一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月21日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity”。論文通信作者為加州大學(xué)舊金山分校產(chǎn)科/婦科與生殖科學(xué)副教授Miguel Ramalho-Santos博士。論文作者為加州大學(xué)舊金山分校的Michelle Percharde博士。
圖片來自Ramalho-Santos lab / UCSF。
如今，這些研究人員發(fā)現(xiàn)作為一種為常見的轉(zhuǎn)座子，LINE1占人類基因組的24％，不是吃白食的，也不是寄生物，相反實際上是胚胎發(fā)育經(jīng)過兩細胞階段所必需的。
為了確定小鼠胚胎中的高水平LINE1 RNA表達對這種動物的發(fā)育是否是比較重要的，Percharde通過實驗剔除了小鼠胚胎干細胞中的LINE1 RNA。令她吃驚的是，她發(fā)現(xiàn)這些細胞中的這種基因表達模式發(fā)生了變化，返回到受精卵次分裂后的兩細胞胚胎中觀察到的模式。Ramalho-Santos團隊嘗試著移除受精卵中的LINE1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胚胎*喪失了經(jīng)過兩細胞階段的能力。
進一步的實驗表明盡管LINE1基因在早期胚胎和干細胞中表達，但是它的作用并不是將它自身插入到基因組的其他地方。相反，它的RNA被捕獲在細胞核內(nèi)，在那里它與基因調(diào)節(jié)蛋白Nucleolin和Kap1形成復(fù)合物。這種復(fù)合物對關(guān)閉一種協(xié)調(diào)胚胎的兩細胞狀態(tài)的主要遺傳程序（由基因Dux控制著）和啟動胚胎進行進一步分裂和發(fā)育所必需的基因是必要的。
7.Nature：研究塑造人類胚胎的早決定
doi:10.1038/s41586-018-0150-y
為什么人類胚胎中的一個干細胞變成神經(jīng)元而不是變成肌肉細胞？為什么另一個干細胞決定產(chǎn)生軟骨而不是心臟組織？在一項新的研究中，美國洛克菲勒大學(xué)的Ali H. Brivanlou和他的團隊揭示了決定細胞命運的分子通路。這一發(fā)現(xiàn)為研究人類發(fā)育早階段和可能為各種疾病開發(fā)出新的治療方法提供一種新的平臺。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Self-organization of a human organizer by combined Wnt and Nodal signalling”。
科學(xué)家們已知道胚胎干細胞能夠分化成體內(nèi)的任何一種類型的特化細胞，如骨細胞、腦細胞、肺細胞和肝細胞。他們也已知道在兩棲動物和魚類胚胎中發(fā)現(xiàn)的特定細胞群體在塑造早期發(fā)育結(jié)構(gòu)中起著組織作用。這些被稱為“組織者（organizer）”的細胞群體發(fā)出分子信號，引導(dǎo)其他細胞以特定的方式生長和發(fā)育。當將組織者細胞從一個胚胎移植到另一個胚胎時，它會刺激它的新宿主產(chǎn)生次級脊柱和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括脊髓和大腦）。
在這項新的研究中，Brivanlou團隊開展了一系列涉及人造人類胚胎的實驗：利用人胚胎干細胞在實驗室中生長出直徑大約一毫米的微小細胞簇。盡管與自然界中的對應(yīng)物相差甚遠，但是這些人造胚胎含有在真正的人類胚胎中存在的很多細胞和組織，而且能夠作為真正的人類胚胎的模擬物發(fā)揮作用。
之前的研究也揭示出三種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進小鼠和青蛙等動物的早期胚胎發(fā)育。通過激活放置在培養(yǎng)皿中的人造人類胚胎內(nèi)的這些通路，Brivanlou和他的同事們證實這些相同的分子信號也能夠促進人類細胞的發(fā)育。當以正確的順序給予這些信號時，這些人造胚胎甚至產(chǎn)生了他們自己的組織者細胞。
8.Cell：重磅！很多器官和組織正常發(fā)育根本不需細胞凋亡
doi:10.1016/j.cell.2018.04.036
在20世紀40年代，細胞凋亡被描述為在胚胎發(fā)育中發(fā)揮作用。在過去的70年里，許多研究已提示著細胞凋亡在發(fā)育期間的大多數(shù)階段和組織中起著關(guān)鍵作用。
在一項新的研究中，澳大利亞研究人員證實盡管細胞凋亡整體而言對健康發(fā)育是至關(guān)重要的，但是很多器官和組織并不需要細胞凋亡來正常發(fā)育。很明顯，細胞凋亡在發(fā)育期間并不像之前認為的那樣重要。這一發(fā)現(xiàn)可能重寫我們對凋亡在胚胎發(fā)育和先天性出生缺陷中發(fā)揮作用的理解。這項還提示著細胞死亡過程發(fā)生異常可能導(dǎo)致一些常見的人類出生缺陷，如脊柱裂、心臟血管缺損和腭裂。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月17日的Cell期刊上，論文標題為“Embryogenesis and Adult Life in the Absence of Intrinsic Apoptosis Effectors BAX, BAK, and BOK”。論文通信作者為來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎-霍爾醫(yī)學(xué)研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Francine F.S. Ke、Anne K. Voss和Andreas Strasser。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)細胞凋亡在發(fā)育期間的特定時間和地點是*的，但是在發(fā)育期間的其他時間和地點并不是必要的。他們鑒定出特別需要細胞凋亡才能正常發(fā)育的組織和器官，而且令人吃驚的是，他們還鑒定出很多組織和器官在發(fā)育期間根本并不需要細胞凋亡。
9.重大進展！三篇Science揭示單個細胞形成完整有機體的基因圖譜
doi:10.1126/science.aar4362; doi:10.1126/science.aar3131; doi:10.1126/science.aar5780
不論是蠕蟲、人類還是藍鯨，所有的多細胞生物都是從單個細胞卵子開始的。這個細胞產(chǎn)生形成有機體所需的許多其他的細胞，而且每個新的細胞都是在合適的時間在合適的位置上產(chǎn)生的，從而通過與它的相鄰細胞進行合作而地發(fā)揮它的功能。這一壯舉是自然界中引人注目的成就之一，而且盡管經(jīng)過了幾十年的研究，生物學(xué)家們還是對這一過程知之甚少。
如今，在三項具有里程碑意義的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員報道他們?nèi)绾蜗到y(tǒng)性地對發(fā)育中的斑馬魚和熱帶爪蟾（Xenopus tropicalis）胚胎內(nèi)的每個細胞進行分析，從而確定揭示單個細胞如何形成一個完整有機體的路線圖。
這些研究人員利用單細胞測序技術(shù)追蹤了胚胎生命的初24小時內(nèi)單個細胞的命運。 他們的分析揭示出當胚胎轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌募毎麪顟B(tài)和類型時，哪些基因開啟或關(guān)閉以及何時發(fā)生的完整圖譜。總之，這些發(fā)現(xiàn)代表著在兩種重要的模式生物中產(chǎn)生不同的細胞類型的基因“配方”目錄，并且為研究發(fā)育生物學(xué)和疾病提供了的資源。這三項研究的結(jié)果于2018年4月26日同時在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題分別為“Single-cell mapping of gene expression landscapes and lineage in the zebrafish embryo”、“Single-cell reconstruction of developmental trajectories during zebrafish embryogenesis”和“The dynamics of gene expression in vertebrate embryogenesis at single-cell resolution”。篇論文的通信作者為哈佛醫(yī)學(xué)院的Sean G. Megason和Allon M. Klein。第二篇論文的通信作者為哈佛大學(xué)的Aviv Regev和Alexander F. Schier。第三篇論文的通信作者為哈佛醫(yī)學(xué)院的Marc W. Kirschner和Allon M. Klein。
斑馬魚胚胎，圖片來自Fengzhu Xiong and Sean G. Megason/HMS。
Klein、Kirschner和及其團隊開發(fā)出一種被稱作InDrops的單細胞測序技術(shù)，從而能夠每次一個細胞地捕獲斑馬魚和熱帶爪蟾胚胎中每個細胞的基因表達數(shù)據(jù)。他們在24小時內(nèi)的多個時間點收集來自這兩種模式生物的成千上萬個細胞的基因表達數(shù)據(jù)。
當胚胎發(fā)育時，為了繪制每個細胞的譜系圖譜和確定標記著新的細胞狀態(tài)和類型的基因表達事件的準確順序，Klein團隊和Kirschner團隊開發(fā)了新的實驗和計算技術(shù)，包括TracerSeq，即導(dǎo)入人工DNA條形碼來追蹤細胞之間的譜系關(guān)系。
在Schier領(lǐng)導(dǎo)的一項研究中，Schier團隊利用一種被稱作Drop-Seq的單細胞測序技術(shù)在高時間分辨率下研究斑馬魚胚胎12多個小時。通過與Regev合作，Schier團隊利用一種他們稱為URD的計算方法重建出胚胎發(fā)育中的細胞軌跡。
Schier團隊分析了38000多個細胞，并開發(fā)了揭示當25種細胞類型發(fā)生特化時，它們的基因表達發(fā)生變化的細胞“家族樹”。通過將這些數(shù)據(jù)與空間推理相結(jié)合，Schier團隊還能夠重建早期斑馬魚胚胎中的各種細胞類型的空間起源。
10.Nature：測量單個細胞的染色質(zhì)可接近性，從而揭示胚胎發(fā)育路徑
doi:10.1038/nature25981
在一項新的研究中，美國華盛頓大學(xué)和位于德國海德堡市的歐洲分子生物學(xué)實驗室的研究人員證實細胞類型和發(fā)育階段能夠從數(shù)千個單細胞的染色質(zhì)可接近性（chromatin accessibility, 也譯作染色質(zhì)開放性）測量中推導(dǎo)出來。他們利用這種方法發(fā)現(xiàn)正在發(fā)育的胚胎中的細胞如何調(diào)節(jié)它們的身份，從而決定著它們變成什么類型的細胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月22日的Nature期刊上，論文標題為“The cis-regulatory dynamics of embryonic development at single-cell resolution”。論文通信作者為歐洲分子生物學(xué)實驗室的Eileen Furlong和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jay Shendure。
這種新的和更為系統(tǒng)性的方法允許研究人員同時分析胚胎中的所有不同的細胞類型，并且重要的是，是在單細胞分辨率下開展分析。Furlong說，“我期待這種方法節(jié)省世界各地的實驗室很多時間。”
之前，科學(xué)家們必須首先分離不同的細胞類型，然后分批地研究每種細胞類型中的染色質(zhì)。這種冗長的方法提供了一種給定的細胞類型的數(shù)千個細胞的平均測量值。Shendure說，“之前的研究利用RNA含量的差異來鑒定細胞類型和它們的發(fā)育路徑。在這項新的研究中，我們測量了單個細胞中的染色質(zhì)狀態(tài)，這種染色質(zhì)狀態(tài)包括控制著每個細胞中的RNA表達方式和時間的調(diào)控程序。”
11.Cell：肌動蛋白環(huán)擴張對健康的胚胎至關(guān)重要
doi:10.1016/j.cell.2018.02.035
在一項新的研究中，新加坡科技研究局（A*STAR）的Nicolas Plachta博士和澳大利亞新南威爾士大學(xué)的Maté Biro博士及其同事們通過采用先進的顯微鏡技術(shù)和活的小鼠胚胎，觀察到肌動蛋白環(huán)（actin ring）在胚胎表面上形成，其中肌動蛋白是細胞骨架的一種主要組分。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月22日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Expanding Actin Rings Zipper the Mouse Embryo for Blastocyst Formation”。
利用高分辨率共聚焦顯微鏡在活的小鼠胚胎中檢測到擴張中的肌動蛋白環(huán)，圖片來自University of New South Wales。
胚胎外層細胞中的肌動蛋白環(huán)向細胞間連接（具體而言，就是相鄰細胞之間形成的緊密連接和黏著連接）擴張是隨后的胚胎封閉和健康發(fā)育所*的。肌動蛋白環(huán)與這些細胞間連接偶聯(lián)在一起會使得這些細胞間連接更加穩(wěn)定，而且肌動蛋白環(huán)沿著這些細胞間連接扣緊，使得胚胎封閉，從而確保健康的囊胚形成。（生物谷 ）
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