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圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.09.018。
細(xì)胞如何保持它的身份（比如成為肌肉細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞）的基本機(jī)制并沒有*得到理解。癌癥等多種疾病與細(xì)胞在成熟過程中選擇錯誤的發(fā)育通路相關(guān)聯(lián)。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員提出干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞（以及其他的細(xì)胞類型）的能力依賴于基因組中哪些區(qū)域被激活，而這是由DNA在細(xì)胞核中的位置控制著的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月12日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction”。論文通信作者為賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院執(zhí)行副主任、科學(xué)家Jonathan A. Epstein博士和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院心血管醫(yī)學(xué)助理教授Rajan Jain博士。
Jain說，“這項研究的基礎(chǔ)在于理解細(xì)胞對分子信號作出反應(yīng)而正確地變成一種細(xì)胞類型的能力。我們想知道這是如何逐步實現(xiàn)的，這是因為能夠變成體內(nèi)任何一種細(xì)胞類型的干細(xì)胞會產(chǎn)生心肌細(xì)胞。”
這項研究也提示著了解控制干細(xì)胞在成熟期間如何快速地分化的方式對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)生重要的影響。基因組的一些區(qū)域是無法表達(dá)的，這是因為它們被緊密地包裹在細(xì)胞核的內(nèi)膜（即核纖層）上。這些被隔離和沉默的DNA區(qū)域被稱作核纖層蛋白結(jié)合區(qū)域（lamin associated domains, LAD）。這項研究提示著這些位于細(xì)胞核邊緣的特定DNA沉默區(qū)域有助確定細(xì)胞的身份。比如，如果LAD讓神經(jīng)元基因保持沉默而不會表達(dá)的話，那么這種細(xì)胞就不會成為神經(jīng)元。然而，如果心臟細(xì)胞基因被釋放出來而能夠表達(dá)，就像在心臟發(fā)育過程中發(fā)生的那樣，那么這些細(xì)胞就變成心肌細(xì)胞。多年來，細(xì)胞生物學(xué)家們就已知道在一些DNA在內(nèi)核膜附近發(fā)現(xiàn)到，但是這種定位的功能是不清楚的。Jain說，“我們的研究提示著細(xì)胞通過將變成另一種細(xì)胞類型所必需的關(guān)鍵基因和程序儲存在難以接近的區(qū)域中，確定著它的身份。換言之，細(xì)胞保持它的身份是通過抑制它變成其他的身份實現(xiàn)的。”
這些研究人員發(fā)現(xiàn)一種被稱作組蛋白去乙酰化酶（Hdac3）的表觀遺傳酶將DNA附著到細(xì)胞核邊緣上。Jain說，“我們問道：對DNA可接近性的精心控制會導(dǎo)致細(xì)胞變成某種細(xì)胞類型嗎？”當(dāng)他們在心臟細(xì)胞分化期間移除干細(xì)胞中的Hdac3時，它們釋放含有心臟特異性基因的DNA區(qū)域，允許這些基因被激活，從而導(dǎo)致過早過快的分化。
Epstein說，“這項研究的影響是深遠(yuǎn)的。控制細(xì)胞如何快速地分化為心肌細(xì)胞或其他的細(xì)胞類型的能力對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)生重要的影響。”此外，在癌癥等很多疾病中，細(xì)胞表達(dá)它們在正常情形時不會表達(dá)的基因，從而改變了它們的身份。
這些研究也解決了干細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)中的一個經(jīng)典概念，即“感受性（competence）”---細(xì)胞以一種特定的方式對它的環(huán)境作出反應(yīng)的能力。比如，一些肺細(xì)胞對香煙煙霧作出反應(yīng)而發(fā)生癌變，而其他的肺細(xì)胞則不會。這些研究人員推測這種差異可能是因為對香煙煙霧中的化學(xué)物質(zhì)作出反應(yīng)的基因是可接近的，或者在沒有反應(yīng)性的細(xì)胞中，這些相同的基因被鎖定在細(xì)胞核邊緣的沉默區(qū)域中而變得不可接近。
Jain、Epstein和其他人正在努力確定處于細(xì)胞核邊緣的基因組區(qū)域或者讓它們保持在那里的分子固定物發(fā)生的變化是否導(dǎo)致癌癥易感性。這種方法也可能應(yīng)用于因遺傳性的核纖層異常附著導(dǎo)致的其他疾病，如幾種肌肉萎縮癥類型、心力衰竭和過早老化。
在未來，這些研究人員計劃操縱DNA的空間結(jié)構(gòu)來誘導(dǎo)細(xì)胞獲得不同的身份，并且想知道這可能在與細(xì)胞身份喪失相關(guān)的人類疾病（包括糖尿病、阿爾茨海默病、心力衰竭和癌癥）中發(fā)揮何種作用。他們也正在擴(kuò)大他們的研究來探究核纖層組分發(fā)生突變的患者。（生物谷 Bioon.com）侵刪
參考資料：
Andrey Poleshko, Parisha P. Shah, Mudit Gupta et al. Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction. Cell, Published onile: October 12, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.018
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