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血糖檢測，圖片來自Wikipedia。
糖尿病是一種由高血糖引起的疾病。每10個美國成年人中就有1人患上這種疾病，而且這種疾病導致過早死亡的風險增加一倍。美國有超過3000萬人患有糖尿病。這種疾病是第七大死亡原因，同時它也會導致失明和下肢截肢。
在過去的15年里，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校內分泌學家Anath Shalev博士揭示出一種至關重要的β細胞通路在糖尿病中發生功能故障。
她關于這個β細胞通路的發現表明有潛力增強現有的糖尿病藥物療效，同時降低這些藥物的一些不受歡迎的副作用。相關研究結果發表在2017年11月的Diabetes期刊上，論文標題為“Mir-204 Controls Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Expression and Agonist Function”。
2013年，Shalev團隊已發現無論是糖尿病還是高水平的蛋白TXNIP表達都會誘導β細胞表達一種被稱作microRNA-204（miR-204）的微RNA（microRNA），這種microRNA接著阻斷胰島素產生。該團隊如今在一項新的研究中發現miR-204的另一種至關重要的作用：調節著一種被稱作胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide 1 receptor, GLP1R）的細胞表面受體。GLP1R是很多新型2型糖尿病藥物---如艾塞那肽（Byetta）、利拉魯肽（Victoza）、度拉魯肽（Trulicity）、西他列汀（Januvia）、沙格列汀（Onglyza）和利拉利汀（Tradjenta）---的作用靶標。利用這些藥物激活GLP1R有助β細胞產生和分泌更多的胰島素。
Shalev團隊的這項新的研究是在大鼠β細胞、轉基因小鼠、小鼠胰島和人胰島中開展的。在胰島中發現的健康β細胞產生胰島素控制血糖水平；在糖尿病中，β細胞遭受損傷，存在功能障礙而且具有更低的GLP1R水平。
在這項新的研究中，Shalev和她的同事們發現過量表達miR-204會降低大鼠β細胞、小鼠胰島和人胰島中的GLP1R表達。相反地，抑制miR-204表達會增加這些細胞和胰島中的GLP1R表達。
更高的GLP1R表達是有益處的，這是因為它有助轉移一種信號到β細胞中，從而分泌更多的胰島素，比如在飯后。而且，許多新型的糖尿病藥物都是激活GLP1R的激動劑。更高的GLP1R表達能夠允許使用更低劑量的藥物來治療糖尿病，因而降低劑量依賴性的副作用。
在小鼠體內，Shalev團隊發現敲除miR-204會導致增強的GLP1R表達、更好的胰島素分泌和葡萄糖控制。再者，在葡萄糖耐受測試中，這些miR-204敲除小鼠對GLP1R激動劑變得更加敏感。當將GLP1R敲除小鼠作為糖尿病動物模型---低劑量的毒素鏈脲佐菌素（streptozotocin）導致β細胞遭受損傷---時，這些糖尿病小鼠表現出改善的葡萄糖控制和增加的血清胰島素水平。
這些結果提示著鑒于miR-204是GLP1R的上游調節物，下調miR-204表達可能導致更好的糖尿病治療。
關于miR-204的一個關鍵事實可能進一步有助改善糖尿病治療。這種microRNA在β細胞中高度表達，但是它并不在胰腺的其他細胞或者也表達GLP1R因而對GLP1R激動劑作出反應的胃腸道細胞中高度表達。因此，miR-204抑制劑對β細胞是有相對選擇性的。
miR-204下調GLP1R表達的機制是這種microRNA結合到GLP1R mRNA的3’-非翻譯區上，從而控制著基因表達。Shalev團隊利用microRNA靶標預測軟件發現了這種特異性的結合。他們在人GLP1R mRNA上發現了miR-204的兩個結合位點，而在小鼠GLP1R mRNA上發現了miR-204的一個結合位點。當他們讓這些結合位點發生突變時，這會消除miR-204的調節效應。
此外，Shalev團隊證實TXNIP與GLP1R信號存在著一種新的關聯性。讓β細胞遭受特異性地TXNIP蛋白敲除的小鼠具有更低的miR-204水平和更高的GLP1R表達，而且它們對GLP1R激動劑作出反應的是增強的胰島素分泌和葡萄糖控制。因此，通過控制胰島素產生、對GLP1R的調節、對未折疊蛋白反應的調節和對β細胞凋亡的調節，miR-204似乎在控制胰腺的β細胞功能中發揮著關鍵性作用。（生物谷 Bioon.com）侵刪
參考資料：
SeongHo Jo, Junqin Chen, Guanlan Xu et al. Mir-204 Controls Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Expression and Agonist Function. Diabetes, November 2017, doi:10.2337/db17-0506
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